致力中药国际化 天士力靠核心技术铸就现代中药“智造”产业链
源 / 北国网 文 / 2018年07月12日 10时28分

  中国工业报记者 杨世璋 文/图

  由中国科学院牵头、天士力集团参与建设、国家中医管理局认可的"中国德国中医药中心"日前成立,天士力控股集团董事局执行主席闫凯境出席揭牌仪式

  “中药国际化是国家发展中医药的重大战略,要谈国际化与产业链当从药品的根本属性说起。”天士力人士如是说。他称,“安全、有效和质量可控是药品的根本属性,在中药国际化进程中,遇到的难题之一是如何阐明质量的可控性和一致性。”

  据介绍,天士力进军美国FDA已经20年,使复方丹参滴丸成为全球首个成功进行美国FDA Ⅲ期临床试验的复方中药。早在2010年该药通过FDA Ⅱ期临床试验时,国家中医药管理局局长王国强就给出评价:“这意味着中成药的安全性、有效性和质量可控性,第一次得到了全球最严格药政机构的认可。”这表明天士力攻克中药国际化难题取得了重大突破。

  业内人士称,小滴丸饱含大科技,天士力取得如此重大突破的背后,是一条由核心技术铸就的现代中药“智造”产业链,这条产业链贯穿从药物研发、药材种植、中药提取、制剂生产到市场营销各环节,在我国中药制造业是领先的、独到的,称得上是进军中药国际化的国之利器。

  天士力“智造”产业链是怎样铸就的?其功力何以独到呢?对此记者进行了深入采访和探析。

  产业链的源头:创立了组分中药研发新模式

  天士力相关人士告诉记者,天士力秉持“质量源于设计”的理念,从产业链的源头即瞄准国际前沿,进行以变革研发模式破解质量可控性难题的探索,开创了以“组分中药”为主导的现代中药新药研究与产业化新模式。

  据了解,当今药物研究已进入分子时代,我国传统中药的研发模式还处于“中医理论+实验”的阶段,效率和产出比较低。中药组分研究技术是以中药组分为基础,运用现代药物设计思想,经过组分配伍优化设计研制中药,研究其关联的技术和方法,是创新中药的重要内容。

  中国工程院院士张伯礼称,中药组分研究技术有利于科学地解释中药的作用机理,制订科学的中药生产加工质量控制标准,有利于对已经上市销 售的中药品种进行二次研制和开发。中药组分研究通过组分配伍和优化设计,在细胞、分子各药理水平中提示中药的药效物质基础及作用机制,阐明中药的活性组分。

  2008年,天士力与天津中医药大学、浙江大学合作,率先组建了国内首家以中药数字化分析及中药配伍组分研究为特色的研究机构和数字化组分中药库,着手建设立足于现代科技创新,以组分中药为主导的组分中药产业化开发技术平台和先进制造平台。

  基于以上,经天津市科委批准天士力组建了“天津市组分中药企业重点实验室”,以中药数字化分析及中药配伍组分研究为主要研究方向,利用组分配伍研制现代中药,将计算机设计和配伍理论引入中药研发,深入挖掘中医药宝库;解决中药研发过程中与产业化、注册、法规相脱节等关键问题,加快成果转化,致力于形成“生产一代、开发一代、研制一代、储备一代”的新药研发技术体系。2015年,天士力又获得国家科技部批准,依托“天津市组分中药企业重点实验室”,建设了“创新中药关键技术国家重点实验室”,担纲突破中药国际化相关技术、药政、标准等瓶颈,解决中药国际化过程中面临的质量一致性难题,为国家推进中药国际化搭建良好平台。

  天士力等组建的数字化组分中药库也是国内首创,获取了1万余个中药组分、近300个化合物,100余种体外活性筛选模型及组分中药设计、优化软件相继研究成功。这些是组分中药研究的技术核心,换言之,是天士力首创中药组分研究技术的核心技术。天士力牢牢把握核心技术,在中医辨证施治理论的指导下,利用有效组分进行创新药物研发和老药二次开发。据天士力相关人士透露,当今,诸如心衰、脂肪肝、乳腺增生、更年期、小儿咳嗽、老年痴呆等许多病症全世界还没有更好的疗效药,天士力针对此类疑难病症,已研制十几种安全有效的中药新药正在临床试验中。

  产业链的基础:创建了中药产业标准化体系

  中药国际化的本质是产业链标准化的国际对接。这是天士力以标准化打基础铸就“智造”产业链的深刻体会。

  天士力建设产业标准化在我国中药业是超前的,其超前行动启于天士力控股集团董事局主席闫希军的超前意识。早在上世纪90代中期闫希军就明确指出,中药是国宝,标准是核心技术,产业标准化这件事必须做,必须抢先别人做,要抢占中药世界标准竞争的制高点,实现真正意义的中药国际化。他提出,中药标准国际化不能笼统地说中药标准与国际接轨,要以我为主实行两手抓,一手抓创新,一手抓推广,按国际公认的GAP、GEP、GLP、GCP、GSP和GMP标准加以推广,以期国际认可我们的中药标准。

  遵循这个思考和思路,天士力历经多年的练内功、攻难关,领先国内中药业建立了由研发(GLP)、药材种植(GAP)、有效组分萃取(cGEP)、制剂生产(cGMP)、临床研究(GCP)到市场营销(GSP)等每个环节标准构成的全产业链标准体系;并且建立了相应的一整套符合国际ICH规范的中英双语SOP体系和GXP规范样板,成为首批达到国际标准体系的企业。这其中:药材种植GAP标准的建立,比国家于2003年推行这个标准超前5年,天士力早于1998年率先建立起符合国际药材原料种植规范(GAP)的药源种植基地,开展标准化育种、培育、种植、采收、加工,实行全过程控制药材质量。基于先行实践,天士力参与了国家第一批中药药材种植GAP标准的制订。

  药材有效组分萃取一直是中药制造业的技术瓶颈,天士力独创的有效组分萃取(GEP)标准,将数字化、自动化控制融入中药提取过程,率先突破了这一技术瓶颈。当业内通行这一标准时,天士力又上升到了国际认可的CGEP标准,并按照这个标准建成了国内水平最高、规模最大的数字化中药提取基地。

  为保证全产业链标准体系的有效运行,天士力运用世界先进、欧美国家正在大力推行的数字化技术手段,建立了辅于产业链标准体系的质量标准评价体系。如具有专属性的指纹图谱及相应过程控制分析评价标准,能够科学地揭示复方中药多种有效活性成分奥秘,完整地表征中药物质组成特征,配用近红外光谱技术实现了从药材、中间体到制剂的全过程质量控制。这是天士力向国际推广现代中药标准体系的一种重要手段。

  记者在采访中注意到,天士力打造的产业标准体系不仅领先业内,而且还做到与时俱进。近年来,天士力随着标准化—数字化+信息化—制造智能化的推进,通过质量数字化解析、过程数字化控制和装备智能化集成,打通了质量数字化设计、控制与评价的技术路径,形成了一套符合国际化要求的工艺质量技术标准。该方法体系以中药滴丸剂、冻干粉针剂代表性品种为对象进行了研究与实践,技术平台在标准化基础上向智能化提升。此外,天士力还承担了“国家中药标准化项目”任务,以“复方丹参滴丸国家中药标准项目”为龙头,带动中药大产品先进标准化建设,实现工艺规程、控制标准和工业装备的全面升级。

  有道是,标准如同音符是世界共通的“语言”。天士力在进军国际化中,用标准化与世界对话,从分子水平说清楚了复方中药组分,把“丸散膏丹、神仙难辨”演绎成为“创新中药、数字解析”,打开了中药神秘的“黑匣子”。

  天士力为适应国际市场需求自主创新研制的现代中药"智造"设备高速滴丸机拥有自主知识产权

  产业链的主体:打通了知能制造关键技术路径

  2016年11月25日,国内药业知名企业和药业“2016智能制造试点示范企业”的100多名代表聚集天士力,由国家工信部组织的“医药工业智能制造现场交流会”在这里召开。据悉,工信部将此会放到天士力,意在对天士力创建的现代中药智能制造模式进行示范和推广。

  据了解,目前,国内中药业已有众多企业建立了中药生产自动化装备系统,然而,中药分段式单元制造流程模式、过程实时检测控制技术发展滞后等问题,阻碍了中药制造数字化、智能化程度的提高。

  在这种背景下,天士力创建的现代中药智能制造模式,是针对中药产业在生产工艺、制造装备、在线控制等方面的技术瓶颈,通过核心装备自主创新以及生产工艺优化集成,将单机并联、数量复制规模化升级为连续化生产模式。整体“智造”模式,是创新整合现代化信息技术、系统科学与工程、过程分析技术(PAT)等先进制造技术,构建全生产流程数据信息统一平台以及工艺控制模模库,实途生生生生生管理数字化、可视化和生产执行层/过程控制层/企业管理层一体信息化,建成以“数字化、智能化、集成式”为特征的现现中保智能制月车间。业内人士士为,天士力创建的这种现代中药智能制造模式,打通了现代中药制造智能化的关键技术路径,构建了现代中药智能制造体系,解决了复方中药每一批次化学物质均匀一致、疗效一致的难题。

  在工信部组织的现场会上,令与会代表格外注目的是天士力自主创新研制的超高速滴丸机。该设备将提取车间生产的提取物与辅料混合药液,通过滴制盘以4倍重力加速度,从特建车间四层楼高位垂直滴人18米长的-130℃深冷氮气中,瞬间冷凝成固体微滴丸、迅速升温干燥灌装成胶囊。据介绍,超高速滴丸机是专为适应国际市场需求研制的,是把滴丸做成微丸胶囊,这一中药剂型的创新引发了滴丸机的更新换代。传统滴丸机都是自然重力滴制,滴速为每秒2~3滴,受物料性质及丸径影响慢的要数秒一滴;天士力研制的新一代超高速滴丸机是以4倍重力加速度高频振动滴制,滴速可根据工艺要求设定高达每秒数百滴,滴丸直径可根据产品要求设置从数mm到小于1mm,微滴丸剂型达到更高载药量。相关人士告诉记者,天士力研制这台超高速滴丸机,经历了7年无数次的技术攻关和科学实验,成功地把多项高新技术融人中药制药设备,是个多项原始创新的集合体,其电磁悬浮高频振动技术、深冷技术是难以复制的核心技术。这台世界领先的原始创新集合体,是天士力靠核心技术铸就现代中药“智造”体系的一个缩影。

  值得称道的是,天士力在推进制造智能化中,还不断总结实践,创造了一些宝贵的经验。如,天士力董事局主席闫希军对现代中药“智造”的本质作了精辟概述,即:把中药模糊语言转换为数字化语言,把中药数字语言集成为逻辑性系统,把中药数字化系统导人智能制造装备,生产出载有智能数字化信息的“会说话”的现代中药产品。再如天士力医药集团就如何推进制造智能化总结出“五个1”工程,即:建立1个“规范化、标准化”生产流程,开发1套控制要素“数字化、模型化”工艺技术,发展1种数据集成“网络化”管理方式,打通1条企业管理“信息化”路径,最终构建1套“智能化、集成化”中药制造与管理的模式。有专家称,天士力的这些总结,源于实践,富于理性,通过研究事物内在联系,揭示了规律性的东西,对于推动医药业制造智能化很有指导意义。

  常言道,功到自然成。天士力靠核心技术铸就的现代中药“智造”体系,成为其进军美国FDA攻关克难的利器。据介绍,闯关美国FDA最难的地方在于中成药大多数是复方的,有效成分特别多,很难像西药那样解释清楚到底是哪种化学物质在起作用,但美国FDA的验证规定必须用科学手段说清楚,并确保各批次化学物质均匀一致疗效一致。对此,天士力将“智造”的复方丹参滴丸新型微丸胶囊,提交美国FDA进行Ⅱ期、Ⅲ期临床试验,用载有智能数字化信息的“会说话”的现代中药,说清楚药效物质和作用机理并接受严格的临床验证,从而,得到美国FDA对复方丹参滴丸安全性、有效性和质量可控性的认可,使国人看到了破冰中药国际化的希望和曙光。

  产业链的后盾:拥有强劲的自主创新能力

  自主创新能力是核心技术之本。天士力能够靠核心技术铸就现代中药“智造”产业链并成为药业之经典,在于有一个庞大而完善的技术研发体系作后盾,这个体系实行“自主研发、合作研发、产品引进、投资市场优先许可权四位一体”+“研产销投一体化IPD整合式”的研发创新模式,生成了强劲的自主创新能力。

  天士力的技术研发体系,系由以新药创制为目标的天士力研究院、以技术创新为目标的产业技术平台和为突破行业关键技术提供科学支撑的联合研发中心等三大支柱构成。天士力研究院设有现代中药开发、化学药品开发、生物药品开发、保健食品开发、功效健康水开发等5个产品开发中心,设有药理毒理研究、药物分析研究、临床医学、药政事务、国际研发、中药材质量检测检验等6个公共技术中心。天士力富有激励性的业绩薪酬、知识参与分配机制以及企业发展愿景,吸引了国内外的各路人才加盟,在457人的科研大军中,有国家千人计划1人,天津千人计划1人,海外归国高端人才37人,博士及在站博士后85人,硕士264人。在天士力,员工可以自由组合成团队提出创新项目申请,项目通过评审后公司给予资金支持,无论项目成功与否均可再次提出申请。这种自由宽松的创新氛围极大地激发了广大员工的创新热情。

  天士力在加强自身研发体系的同时,用开放思维建设了“没有围墙的研究院”,以“不求所在、但求所用、成果所有、利益共享”为原则,聘请专家作顾问,设立博士后科研工作站,先后与天津中医药大学、北京大学医学部、浙江大学、第二军医大学、大连工业大学、西北农林科技大学、天津大学、武汉药谷等组建了产学研联合实验室,与法国Pharnext、法国Transgene、韩国Genexine等组建了旨在科研合作的合资公司。天士力通过这种多形式的产学研联合研发平台,不仅获取了行业技术领域内关键的科学基础知识,而且进一步提升了技术研究能力和水平。

  “四位一体”+“IPD整合式”研发创新模式为天士力积淀了强劲的自主创新能力。从而,天士力研究院被评定为“国家认证企业技术中心”、“国家级研发中心”、“国家级创新药物国际联合研发中心”,天士力获评为“国家技术创新示范企业”等。不仅如此,国家发改委还批准天士力建设“中药先进制造技术国家地方联合工程实验室”,担当以复方中药国际化为核心目标的全产业链制造技术与装备创新的科研,把天士力推上了引领中药产业创新的领军地位。

  20年多来,天士力凭靠强劲的自主创新能力,先后承担国家863计划、973计划、重大新药创制专项等科研课题115项,获得国家科技进步奖4项、国家级重点新产品3项,省部级科技进步奖18项,申请专利1783件(PCT94件),其中发明专利1500件(PCT94件),已获授权专利1115件(PCT286件)。

  20年多来,天士力秉持争做现代中药第一品牌的战略目标,致力于原始创新,创造了许多个业内领先和第一:

  ——第一家建设了符合国际药材种植规范(GAP)的药源种植基地,创立了突破药材萃取技术瓶颈的GEP标准,进而建立了完善的中药产业标准体系。

  ——第一家提出并实现组分中药研发新模式,首家组建了中药数字化分析配伍组分研究机构和组分中药数据库。

  ——第一家打造了现代中药先进技术制造平台,建设了数字化控制国内最大规模的滴丸制剂生产线。

  ——第一家使复方丹参滴丸成为全球首个成功进行美国FDA Ⅲ期临床试验的复方中药。

  天士力在创新路上还有不少的领先和第一……

  纵观这些领先和第一,可以说是中国中药产业革命的创举,更是天士力这个后来者一跃成为中药现代化国际化领军者的最好见证。

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